FAIL (the browser should render some flash content, not this).
МЭН 1-го типа PDF Печать E-mail
(1 Vote)
Добавил(а) Wobe   
13.02.11 19:30

эндокринные неоплазииМножественные эндокринные неоплазии (МЭН) — группа семейных заболеваний, обусловленных неоплазией (гиперплазией, аденоматозом, карциноматозом) нескольких эндокринных желез.

Выделяются три основных типа МЭН-синдромов: МЭН I, МЭН 2А (II) и МЭН 2В (III), а также синдромы смешанного типа. В патологический процесс при множественных эндокринных неоплазиях вовлекаются следующие органы: гипофиз, парашитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, желудочно-кишечный тракт, нервная система, тимус.

МЭН 1-ГО ТИПА характеризуется вовлечением в патологический процесс парашитовидных желез, аденогипофиза, клеток поджелудочной железы, реже — надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Могут наблюдаться карциноидные опухоли, липомы.

Совокупность этих поражений носит название синдрома Вермера — по имени автора, впервые его описавшего в 1954 г. Чаще регистрируется гиперпаратироз, у 65% больных — аденома гипофиза, у 80% — функционально активные аденомы как B-клеток, так и других клеток островков Лангерганса (большей частью злокачественные).

Выделяются наследственные и спорадические формы МЭН 1.

Этиология и патогенез. МЭН 1 — генетически детерминированная патология, при которой наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования с высокой степенью пенетрантности и с варьирующей экспрессивностью, то есть в ряде случаев не все признаки заболевания проявляются в равной степени.

Полагают, что множественная эндокринная неоплазия 1-го типа обусловлена единственным наследуемым локусом 11q 13 на хромосоме 11, а одновременное развитие опухолей поджелудочной и околощитовидной желез при данной патологии вызвано сходными делениями в этой хромосоме. Также имеет место сцепление между наследованием дефектной хромосомы и встречаемостью маркера онкогенного фактора 1 NT2.

Генетические аномалии при наследственной и спорадической формах МЭН I одинаковы, однако во втором случае обе мутации затрагивают соматические клетки, в то время как при наследственной форме первая мутация имеется в герминативных, вторая — в соматических клетках.

Предложена гипотеза двусторонней рецессивной мутации, согласно которой первая из них в доминантной аллели создает предрасположенность к туморогенезу, а вторая сопровождается элиминацией нормальной аллели и демаскирует дефектную аллель, индуцируя развитие опухоли.

Предполагают, что патогенетически МЭН-синдромы родственны эктопическим гормональным синдромам с учетом их возможного развития из нейроэктодермальных клеток.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Первым проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа в большинстве случаев является гиперпара-тироз, который отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой и проявляется в возрасте 25—30 лет. Больные могут жаловаться на отсутствие аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, тошноту, запоры, снижение массы тела, возможны почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов и солей.

Следующей по частоте после гиперпаратироза патологией, которая может доминировать в начале заболевания, являются аденомы гипофиза. В случае пролактином ранние клинические признаки заключаются у женщин в нарушении фертильности, лакторее, дисменорее; у мужчин — в половых расстройствах, липомастии. При соматотропиномах больных беспокоят стойкие головные боли, мышечная слабость, снижение памяти, тянущие боли в области подбородка, верхнего угла нижней челюсти, возможны половые расстройства, нарушения фертильности.

В случае кортикотропином клиническая симптоматика нарастает быстрее, чем при предыдущих вариантах аденом гипофиза. На ранних стадиях заболевания она проявляется транзиторной артериальной гипертензией, нарастанием массы тела с диспластическим характером распределения подкожно-жировой клетчатки, нарушениями менструальной функции, появлением в аксиллярной области, на животе, бедрах розовых либо багровых стрий.

Гормонально-несекретируюшие аденомы гипофиза при МЭН 1 отличаются достаточно быстрым ростом, сдавливают остальную часть железы, а также окружающие ее структуры. Ранним клиническим проявлением этой патологии являются стойкие головные боли, которые нарастают по мере прогрессирования патологического процесса и не купируются анальгетиками. Могут встречаться половые расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин.

Стадия развернутой клинической симптоматики. На этой стадии заболевания больных с МЭН 1 беспокоят общая слабость, потеря аппетита, запоры, неприятные ощущения в эпигастральной области, «голодные боли», похудание, реже — слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей, снижение памяти, изменение психики (депрессии), боли в костях, полидипсия, полиурия. Крайне редко наблюдаются судороги, коматозные состояния. Обращает на себя внимание более мягкое течение гиперпаратироза при МЭН по сравнению с первичным гипсрпаратирозом, особенно в случае сочетания с опухолями поджелудочной железы, медуллярной карциномой щитовидной железы, которые сопровождаются возрастанием уровня кальцитрина, оказывающего гипокальциемический эффект. Почки часто вовлекаются в патологический процесс, однако, как правило, не наблюдается их тяжелого поражения (крупных конкрементов, нефрокальциноза) и нарушения азотовыделительной функции.

У больных с МЭН I и гиперпаратирозом не описаны кисты, гигантоклеточные опухоли костей, которые встречаются при первичном гиперпаратирозе. В то же время диффузный остеопороз наблюдается часто. Возможны компрессионные переломы тел позвонков в результате их резкой деминерализации. Редко встречаются хондрокальциноз, кальцификация ушных раковин, обод-ковый кератит (вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза).

Изменения желудочно-кишечного тракта проявляются диспептическим синдромом, возможны эрозии слизистой оболочки желудка, реже — язвы желудка и 12-перстной кишки, явления хронического панкреатита. В случае сочетания гиперпаратироза при МЭН I с гастриномой либо випомой, продуцирующих гастрин и вазоинтестинальный пептид, клиническая симптоматика нарастает: отмечаются выраженный болевой синдром, тошнота, рвота, диарея, стеатория, огромные язвы в желудке, 12-перстной кишке с высокой концентрацией соляной кислоты и желудочного сока, наклонностью к кровотечениям, перфорациям.

Аденомы гипофиза встречаются у 64,9% больных с МЭН 1. Клинически проявляются галактореей, аменореей (гиперпролактинемическим гипогонадизмом), акромегалией, болезнью Иценко—Кушинга, реже — гипопитуитаризмом, как правило частичным. Большинство функционально активных аденом гипофиза помимо СТГ либо АКТГ продуцируют и ПРЛ.

Пролактинома. Симптоматика гиперпролактинемического гипогонадизма доминирует среди клинических проявлений аденом гипофиза при МЭН 1. При этом отмечаются нарушения менструального цикла, вплоть до вторичной аменореи, бесплодие, галакторея, гипогенитализм; у мужчин — половые расстройства, бесплодие, липомастия, галакторея. При микропролактиномах может не быть головных болей. Чаще регистрируется непостоянная галакторея, значительно реже — обильное выделение молока. У некоторых больных наблюдается избыточная масса тела, у женщин — рост волос на лице, конечностях, по белой линии живота. Однако гирсутизм носит умеренный характер. Поредение волос, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах встречаются относительно редко.

Соматотропинома. В случае аденом гипофиза, продуцирующих СТГ, больных в течение длительного промежутка времени беспокоят головные боли, парестезии, гипергидроз, слабость, гипертрихоз. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, у мужчин — половые расстройства; значительно позже развиваются акромегалоидные черты (увеличение надбровных дуг, подбородка, носа, диастема, макроглоссия, увеличение стоп, кистей), присоединяются признаки сахарного диабета и т. д. Данные объективного осмотра больных с акромегалией достаточно специфичны, и в стадии развернутой клинической симптоматики диагноз акромегалии не вызывает сложностей. Затруднения возникают в распознавании ранней стадии этой патологии у больных с МЭН 1. При МЭН I чаще описываются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие и СТГ, и ПРЛ. Выявление даже минимальных проявлений гиперпролактинемического гипогонадизма с последующим наблюдением и обследованием таких лиц позволяет своевременно начать лечение и предотвратить прогрессирование этой патологии.

Кортикотропинома. Аденомы гипофиза, продуцирующие АКТГ, встречаются при МЭН 1 реже, чем соматотропиномы, пролактиномы и смешанные аденомы с гиперсекрецией СТГ и ПРЛ. Клинически проявляются болезнью Иценко—Кушинга (гиперкортицизм центрального генеза).

У больных развиваются диспластический тип ожирения (отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, VII шейного позвонка), матронизм (круглое с синюшно-багровым румянцем лицо), появляются множественные багровые стрии, гипертрихоз, гирсутизм, атрофия мышц передней брюшной стенки, мышц плечевого пояса, нижних конечностей, артериальная гипертензия, нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин, остеопороз (возможны компрессионные переломы тел позвонков), стероидный сахарный диабет, стероидная миокардиодистрофия, нарушения психики (чаще депрессивные состояния, но возможны реактивные психозы), снижение резистентности к инфекциям. Иногда наблюдается мочекаменная болезнь в связи с выделением избытка фосфатов и оксалатов.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. В 5—12% случаев МЭН 1 встречаются функционально неактивные аденомы гипофиза, которые отличаются умеренным либо быстрым ростом. Среди них на основании результатов электронно-микроскопических исследований выделяются две разновидности: 1) аденома гипофиза из недифференцированных клеток, или недифференцированная аденома гипофиза (хромофобная аденома гипофиза); 2) онкоцитарная аденома гипофиза, или онкоиитома. Клиническая симптоматика при этих заболеваниях является в сущности однотипной и определяется характером роста (интраселлярный, супраселлярный) и выраженностью сдавления окружающих тканей. По мере прогрессирования таких аденом интенсивность головных болей нарастает. Они постоянные, не купируются анальгетиками. При интраселлярном росте возможно выпадение тропных функций гипофиза (чаще тиротропной, го-надотропной) с развитием соответствующей симптоматики.

Опухоли поджелудочной железы регистрируются в 80—81,2% случаев МЭН 1; как правило, множественные. В патологический процесс вовлекаются как (B-клетки, так и другие клетки островков Лангерганса. 36% больных с опухолями поджелудочной железы при МЭН 1 имеют клинику гипогликемической болезни, другие — атипичную язвенную болезнь или «панкреатическую холеру».

Инсулинома — наиболее распространенная опухоль из B-клеток поджелудочной железы, встречается в 20—35% случаев МЭН 1. При этом заболевании нередко обнаруживаются множественные инсулиномы, которые могут локализоваться в области головки, тела или хвоста поджелудочной железы, возможно и внепанкреатическое расположение — в желудке, 12-перстной кишке, в малом сальнике, в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В 3—6% случаев инсулиномы являются злокачественными, метастазируют в печень, регионарные лимфатические узлы, малый сальник.

Для клинической картины инсулином характерна триада Уиппла: развитие нервно-психических нарушений с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, гипогликемия (уровень гликемии менее 2,2 ммоль/л), во время приступа — быстрая эффективность приема глюкозы или сахара.

Симптоматика гипогликемии достаточна известна — раздражительность, порой агрессивность, слабость, потливость, тремор, сердцебиение, чувство голода, ухудшение зрения, порой кардиалгии, головная боль. Она во многом обусловлена высвобождением катехоламинов. В норме по принципу обратной связи сама гипогликемия тормозит секрецию инсулина, однако инсулиномы функционируют автономно и продолжают его секретировать независимо от уровня гликемии. Под действием катехоламинов в печени возрастает распад гликогена с высвобождением глюкозы. По мере прогрессирования заболевания этого становится недостаточно для выравнивания гликемии и поддержания нормогликемии. Прогрессирует нейрогликопения. Симптоматика нейрогликопении заключается в психическом возбуждении, дезориентации, возможна амнезия. Развиваются онемение конечностей, языка, губ, гиперрефлексия. В последующем наступает потеря сознания с тоническими и клоническими судорогами. При отсутствии коррекции состояния на этом этапе развивается глубокая гипогликемическая кома с гипорефлексией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет, поверхностным дыханием. Необратимые изменения со стороны ЦНС либо смерть больного — возможные исходы гипогликемической комы.

Гастринома (синдром Золлингера—Эмисона, эктопический ульцерогенный синдром) — вторая по частоте опухоль из клеток поджелудочной железы при МЭН 1. Продуцирует гастрин, может локализоваться как в поджелудочной железе, так и эктопически — в подслизистой оболочке 12-перстной кишки, в воротах селезенки, печени, малом сальнике. Гастриномы при МЭН 1 могут быть как единичными, так и множественными, сочетаться с другими опухолями B-клеток и других клеток островков Лангерганса. До 75% панкреатических и до 50% дуоденальных гастрином метастазируют в печень, брюшину, регионарные лимфатические узлы, кости, средостение, селезенку. При панкреатической локализации гастриномы чаще расположены в головке либо в хвосте поджелудочной железы.

В крови больных циркулируют следующие формы гастрина: «большой» гастрин — «малый» гастрин — «мини»-гастрин — G |3, а также биологически неактивный аминотерминальный тридекапептид G17.

Симптоматика гастрином обусловлена гипергастринемией, которая приводит к гиперплазии париетальных клеток желудка с гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты.

Классическая клиническая картина синдрома Золлингера-Эллисона характеризуется быстро развивающимся язвенным поражением луковицы 12-перстной кишки и нижележащих ее отделов, резистентным к противоязвенному лечению, с выраженным болевым синдромом, частыми язвенными кровотечениями, перфорациями. Возможны хронические или интермиттирующие поносы. Полагают, что гипергастринемия имеет прямое отношение к индуцированию диареи, так как гастрин снижает абсорбцию воды и натрия в тонком кишечнике и усиливает интестинальную секрецию калия. Возможна стеаторея. В 75% случаев язва локализуется в верхней части 12-перстной кишки. Множественные язвы встречаются в 25% случаев гастрином и могут располагаться как в желудке, 12-перстной кишке, так и в толстой кишке.

Випома — следующая по частоте опухоль из других, не B-клеток островков Лангерганса, которая встречается у больных с МЭН 1. Продуцирует вазоинтестинальный пептид (ВИП). ВИП стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой, оказывает вазодилатирующий и бронходилатирующий эффекты, расслабляет нижний эзофагеальный сфинктер. Внутривенное введение ВИП снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, оказывает противоположный холецистокинину эффект на желчный пузырь, стимулирует гликогенолиз, секрецию инсулина и глюкагона.

Наблюдаемая при випоме гиперпродукция ВИП во многом определяет клиническую картину «панкреатической холеры» или симптомокомплекса Вернера-Моррисона: постоянная или интермиттирующая диарея, приливы, гипотония, кожные высыпания, периодическая стеаторея, абдоминальные колики, похудание, нарастающее обезвоживание и ацидоз в результате потери калия, бикарбонатов, воды. У больных порой наблюдаются гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, большой растянутый желчный пузырь.

РР-ома — опухоль из других, не B-клеток островков Лангерганса, поджелудочной железы, продуцирующая панкреатический полипептид (РР). Физиологическая роль РР окончательно не изучена, его высокий уровень (более 240 нмоль/л) обнаруживается в сыворотке крови при полиэндокринных опухолях поджелудочной железы и других тканей. В настоящее время панкреатический полипептид рассматривается как неспецифический маркер нейроэндокринных опухолей. У больных МЭН I предполагают его участие совместно с ВИП в формировании клинической симптоматики «панкреатической холеры». Специфическая клиническая картина РР-омы не описана. Опухоли, выделяющие только РР, при МЭН I не описаны.

Глюкагонома (диабетический дерматитный синдром) — опухоль из L-клеток поджелудочной железы. Описано несколько семей с МЭН I, у которых была диагностирована эта редкая опухоль, продуцирующая глюкагон с молекулярной массой 9000 Да и более. Глюкагонома характеризуется злокачественным ростом, часто локализуется в области хвоста поджелудочной железы.

Больные предъявляют жалобы на кожные высыпания, зуд, жжение языка, прогрессирующее снижение массы тела. Порой отмечают жажду, полиурию. Возможны тяжелые депрессии.

Характерным клиническим проявлением глюкагономы является наблюдаемая у больных мигрирующая некролитическая эритема, кожные элементы которой могут быть представлены пятнами, папулами, везикулобуллезными элементами, сливающимися некротическими язвами, часто с псевдомембранозной поверхностью. Патологический процесс захватывает кожные покровы лица, гипогастральной и ягодичной областей, нижних конечностей. Глосситы, стоматиты, хейлиты дополняют клиническую картину глюкагономы. У больных также отмечаются умеренный диабет, наклонность к венозным тромбозам. Возможна нормохромная анемия. Развитие элементов мигрирующей неполитической эритемы происходит в течение 7—14 дн. Каждое эритематозное пятно или папула сначала становится лиловым, потом бледнеет, увеличивается в размерах, появляется волдырь, который затем некротизируется. Если высыпания множественные, то в конечном итоге кожные покровы выглядят покрытыми сплошной коркой. Больше высыпаний и сливных кожных повреждений появляется в местах трения. Их этиология при глюкагономе окончательно не ясна. Предполагают, что глюкагон увеличивает продукцию арахидоновой кислоты (медиатор воспаления) в кератоцитах.

Соматостатинома — опухоль из D-клеток поджелудочной железы, секретирующая соматостатин. Встречается редко. Спектр действия соматостатина в организме многообразен. Он выполняет функции и гормона, и нейромедиатора. Помимо тормозящего действия на продукцию СТГ, ПРЛ, АКТГ, инсулина, глюкагона соматостатин ингибирует высвобождение гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина; угнетает продукцию соляной кислоты и протеолитических ферментов в желудке и поджелудочной железе. Гиперпродукция соматостатина определяет такие проявления соматостатиномы, как стеаторея и диарея, умеренный диабет, гипо - и ахлоргидрия, желчнокаменная болезнь, рвота, отрыжка. У части больных обнаруживается нормохромная нормоцитарная анемия. При прогрессирующем росте соматостатиномы усиливаются болевой, абдоминальный синдромы, нарастает желтуха, снижается масса тела. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Достоверный диагноз МЭН 1-го типа обеспечивается выявлением у больного не менее 2 заболеваний, являющихся составными компонентами данного синдрома. Как правило, это гиперпаратироз и аденома гипофиза, гиперпаратироз и опухоль из B - либо других клеток островков Лангерганса. Встречаются и другие сочетания. Проведение дальнейшего диагностического поиска обычно завершается выявлением еще одного либо нескольких слагаемых МЭН 1. Первые проявления МЭН I редко регистрируются в возрасте ранее 20 и позже 60 лет.

В связи с ростом числа больных с множественными эндокринными неоплазиями является оправданной тактика проведения диагностического скрининга на МЭН 1 даже в случаях выявления у пациента лишь одного из составляющих этот синдром заболеваний (гиперпаратироза, аденомы гипофиза, опухоли щитовидной железы, инсулиномы, глюкагономы и т. д.). Ранняя и своевременная диагностика этой сложной эндокринной патологии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания, предотвратить тяжелую инвалидизацию больных, летальный исход.

Обследование родственников больных с синдромом МЭН 1-го типа необходимо проводить в специализированных центрах. Генетический скрининг осуществляется с использованием зондов ДНК. Последующие исследования с помощью обычных эндокринологических методов призваны выявить возрастную изменчивость синдрома МЭН l-.ro типа, установить сроки возникновения неопластических процессов и принять меры по уменьшению опасности их последующего метастазирования.

Гиперпаратироз при МЭН 1 в отличие от первичного гиперпаратироза редко характеризуется тяжелыми поражениями почек с нарушением их азотовыделительной функции (нефрокальциноз, коралловидные камни и т. д.), грубыми изменениями со стороны костной системы (фиброзно-кистозный остеит, кисты, гигантоклеточные опухоли), гиперкальциемическими кризами, яркими клиническими проявлениями так называемого почечного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и других вариантов гиперпаратироза.

Лабораторные исследования свидетельствуют о нормохромной анемии, умеренном лейкоцитозе. Возможно повышение СОЭ. Уровень общего Са в крови может немного превышать верхние значения нормы (2,10—2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,5—3,55 ммоль/л. Признаки кальциевой интоксикации развиваются, когда содержание общего Са увеличивается более 3,40 ммоль/л, а гиперкальциемического криза — при концентрации ионизированного Са не менее 3,99 ммоль/л. Величина уровня ионизированного Са в крови лучше отражает его метаболизм в организме. Заметное увеличение концентрации ионизированного Са (в норме 1,12—1,23 ммоль/л) регистрируется у больных с гиперпаратирозом при МЭН I даже в случае нормального уровня общего Са. Содержание неорганического фосфора в крови обычно снижено (в норме 0,87—1,45 ммоль/л). Наибольшую диагностическую ценность представляет определение повышенного уровня паратгормона в плазме крови (в норме: С-конец 430— 1860 нг/л, N-конец 230—630 нг/л), а также суточной экскреции цАМФ с мочой (в норме менее 10 мкмоль/сут). Повышение суточной экскреции - цАМФ с мочой обнаруживается более чем у 90% больных с гиперпаратирозом при МЭН I (в случае нормальной функции почек). Увеличивается содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови (в норме 32—92 ед/л), возможны повышение уровня хлоридов более чем на 1—2 ммоль/л, снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз), гипомагнезиемия (в норме 0,65—1,05 ммоль/л), возрастание суточной экскреции оксипролина (в норме 0,11—0,32 ммоль/сут).

Для оценки характера поражения внутренних органов при гиперпаратирозе у больных МЭН 1 также определяют концентрацию креатина, мочевины, остаточного азота в крови; исследуют клубочковую фильтрацию, проводят пробу по Зимницкому. Выполняют пробу Сулковича (выявление кальциурии), сонографию почек, экскреторную урографию (диагностика мочекаменной болезни), ЭКГ (укорочение интервала 5—7), фиброгастродуоденоскопию (возможны эрозии, реже язвы желудка). Важную диагностическую информацию дает рентгенологическое исследование костной системы. У больных с гиперпаратирозом при МЭН 1 денситометрическим методом выявляется снижение плотности костной ткани, значительно реже — ее субпериостальная резорбция в области фаланг пальцев рук, явления фиброзно-кистозного остеита (эрозии внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные, в том числе кистозные, процессы) со стороны длинных трубчатых костей, костей запястья, таза, бедер, черепа.

Для топической диагностики аденом паращитовидных желез используются компьютерная томография, ЯМР-томография. Менее информативны методы сонографии щитовидной и паращитовидной желез, сканирование с 75Se, 99mTc, 201ТI. В ряде случаев выполняются селективная артериография, катетеризация вены с забором оттекающей крови для определения уровня паратгормона.

В отличие от первичного гиперпаратироза при МЭН 1-го типа, как правило, наблюдаются гиперплазия либо аденоматоз всех четырех паращитовидных желез.

Аденомы гипофиза. Пролактинома. Выявление клинических проявлений синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма (лактореи, липомастии, нарушений менструального цикла у женщин, половых нарушений у мужчин) определяет дальнейшую диагностическую тактику. Исключается ятрогенный генез синдрома (прием резерпина, допегита, церукала, «больших» и «малых» транквилизаторов, антидепрессантов), проводится дифференциальная диагностика с первичным гипотирозом и реактивной аденомой гипофиза, смешанными аденомами гипофиза и другими заболеваниями, сопровождающимися явлениями гиперпролактинемического гипогонадизма.

Уровень пролактина в плазме крови при пролактиномах у больных с синдромом МЭН 1-го типа обычно превышает 1500 МЕД/л (в норме варьирует от 10,0 до 250 МЕД/л у мужчин и до 350 МЕД/л у женщин). Выполняются фармакологические нагрузочные тесты с тиролиберином (500 мкг внутривенно), парлоде-лом (7,5 мг перорально). Поскольку размеры пролактином часто менее 5 мм в диаметре, топическая диагностика осуществляется с помощью КТ, ЯМР-томографии.

Соматотропинома. Повышение базального уровня СТГ в плазме крови более 5 нг/мл наблюдается у больных с активной фазой заболевания и может достигать 400 нг/мл. При проведении нагрузочных тестов с тиролиберином (500 мл внутривенно) выявляется парадоксальное возрастание концентрации СТГ в крови, в то время как у практически здоровых людей тиролиберин не стимулирует секреции СТГ. Парадоксальное увеличение (а не снижение, как в норме) содержания СТГ при соматотропиноме у больных с синдромом МЭН 1-го типа наблюдается в ходе острой нагрузки глюкозой. При проведении теста с L-дофа (0,5 г перорально) отмечается снижение уровня СТГ, в то время как у здоровых лиц этот препарат приводит к возрастанию концентрации гормона роста. Выполнение КТ, ЯМР-томографии позволяет визуализировать аденому. ЯМР-томография помогает выявить признаки агрессивного роста соматотропиномы: сдавление зрительных нервов, обструктивную гидроцефалию. Параллельно отмечается развитие застойных явлений на глазном дне, при проведении периметрии выявляется битемпоральная гемианопсия (сначала развивается на красный цвет, а затем и на белый). У больных с синдромом МЭН 1-го типа чаше наблюдаются смешанные аденомы, секретирующие как СТГ, так и пролактин, что необходимо учитывать при проведении диагностического скрининга.

Кортикотропинома. Обнаруживается повышение содержания АКТГ в крови более 500 нг/мл, изменение ритма его секреции — концентрация АКТГ остается стабильно высокой в течение суток. Параллельно отмечается возрастание уровня кортизола (более 700 нмоль/л).

У больных с кортикотропиномой при проведении теста с метапироном (750 мг каждые 4 ч в течение 2 сут) повышается экскреция 17-ОКС, при малом тесте с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) экскреция 17-ОКС и 17-КС не изменяется, а в результате большого теста (2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут) снижается на 50% и более. При АКТ-эктопическом синдроме, опухолях надпочечников экскреция кортикостероидов не изменяется даже после приема 30 мг дексаметазона в сутки. Для дифференциальной диагностики корти-котропиномы с опухолями надпочечников выполняется проба с синактеном (синтетическим аналогом кортикотропина). Синактен вводится внутримышечно в дозе 0,25 мг (малый тест) либо 1,0 мг (большой тест). Параллельно определяется уровень кортизола через 30 и 60 мин, а также 17-ОКС — через равные промежутки времени от 1 ч до 24 ч от начала введения препарата. Полученные данные сравниваются со значениями исследуемых показателей до введения препарата. В случае кортикотропиномы отмечается возрастание концентрации кортизола крови, величины экскреции 17-ОКС в ходе теста с синактеном. При опухолях надпочечников достоверных сдвигов не наблюдается. КТ либо ЯМР-томография мозга обычно помогают визуализировать аденому гипофиза. Наблюдаемая параллельно характерная клиника центрального гиперкортицизма (болезни Иценко—Кушинга), дополненная результатами лабораторных исследований (полицитемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинопения, гипокалиемия), денситометрией костной ткани (остеопороз), делает диагноз кортикотропиномы очевидным.

У части больных с кортикотропиномой помимо кортикотропина наблюдается гиперпродукция пролактина, что клинически проявляется симптомом Янга (гиперпролактинемический гипогонадизм на фоне болезни Иценко—Кушинга).

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. Выявляются при краниографии, КТ либо ЯМР-томографии, часто как случайная находка либо в результате прицельного поиска при наличии других составляющих синдрома множественных эндокринных неоплазий. Топическая диагностика аденом дополняется исследованием неврологического статуса, состояния глазного дна (бледность

или атрофия сосков зрительного нерва), полей зрения (битемпоральная гемианопсия), гормонального статуса (содержание в крови ТТГ, тироксина, трийодтиронина, АКТГ, кортизола, СТГ, ФСГ, ЛГ).

Для уточнения состояния тропных функций гипофиза у больных МЭН 1-го типа с гормонально-неактивной аденомой помимо определения базальных уровней гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез выполняются нагрузочные диагностические тесты с тиролиберином, аргинином, L-дофой, кломифеном, «инсулином, лизин-вазопрессином, метапироном, синактеном. Чаше всего у больных диагностируется вторичный гипотироз (концентрация ТТГ менее 0,2 МЕД/л, отсутствует подъем уровня ТТГ в ответ на введение внутривенно 200—500 мкг тиролиберина, низкое содержание трийодтиронина и тироксина в периферической крови).

Опухоли поджелудочной железы. Инсулинома. Для диагностики органического гиперинсулинизма при МЭН 1 определяются гликемический профиль (важно выявление гипогликемии натощак, во время приступа — менее 2,2 ммоль/л), уровень иммунореактивного инсулина (более 145 пмоль/л) и С-пептида (менее 0,2 мкг/л) в сыворотке крови натощак и во время приступа. Выполняются функциональные пробы — проба с голоданием (гипогликемический приступ развивается в течение первых 12—18 ч и ранее с уровнем гликемии менее 2,2 ммоль/л, возрастанием уровня ИРИ, С-пептида и проинсулина). Выполняются также тесты с лейцином, толбутамидом, глюкагоном, глюконатом кальция, соматостатином, однако они диагностически менее информативны.

Для уточнения локализации опухоли проводятся сонографическое исследование, чрескожная пункционная биопсия, транспеченочный селективный забор венозной крови с определением концентрации ИРИ, ангиография, фотосцинтиграфия поджелудочной железы. В ряде случаев выполняется диагностическая лапаротомия.

Верификация диагноза органического гиперинсулинизма при МЭН 1 часто затруднена. В основе данной патологии могут лежать изменения от диффузной гиперплазии B-клеток до их малигнизации. Возможна внепанкреатическая локализация инсулином.

Для дифференциальной диагностики множественных инсулином и незидиобластоза используется чрескожный транспеченочный забор венозной крови в сочетании со стимуляционными тестами.

Гастринома. Важное диагностическое значение имеет выявление гипергастринемии. Натощак содержание гастрина у больных с синдромом Золлингера—Эллисона превышает 200 нг/л и обычно варьирует от 500 до 10 000 нг/л (при норме ниже 150 нг/л). Ввиду колебаний данного показателя уровень гастрина в сыворотке крови определяется повторно в разные дни, а также выполняются провокационные тесты с внутривенным введением глюконата кальция (при гастриномах концентрация гастрина возрастает в 2—3 раза по сравнению с базальным уровнем), секретина (парадоксальное увеличение уровня гастрина, а не его снижение). Порой выявляется так называемый большой гастрин, являющийся биохимическим предшественником гастрина, что характерно для его опухолевой продукции. В сомнительных случаях используются стимуляционные тесты с сульфатом магния, глюкагоном.

У больных с синдромом Золлингера—Эллисона определяется гиперсекреция соляной кислоты, превышающая 10—15 ммоль/ч и не возрастающая после введения пентагастрина (это указывает на то, что секреторный аппарат желудка работает на пределе).

При постановке диагноза гастриномы у больных с МЭН 1-го типа используются рН-метрия, эндоскопические и рентгенологические методы диагностики язвенных дефектов. Для визуализации гастриномы проводятся абдоминальная сонография, КТ, ЯМР-томография, висцеральная ангиография. Применяется чрескожная, чреспеченочная катетеризация воротной вены с селективным взятием проб крови и определением в них содержания гастрина.

Випома. Диагностика випомы представляет определенные трудности. Обращают внимание на характерную клинику заболевания с диареей и быстрым нарастанием дегидратации. Выявляются ацидоз (рН < 7,2), гипокалиемия (менее 3,5 ммоль/л), сниженная концентрация бикарбонатов. В сыворотке крови радиоиммунологическим методом определяются повышенные уровни хромогранина А, ВИП (более 80 пмоль/л), панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л).

С целью визуализации випом используются сонография, КТ, ЯМР-томография, селективная ангиография поджелудочной железы. Выполняется чрескожный транспеченочный забор венозной крови с последующим определением концентрации ВИП и панкреатического полипептида. Топическая диагностика випомы часто малорезультативна, однако если удается обнаружить опухоль и удалить ее, то наблюдается обратное развитие симптоматики.

РР-ома. Постановке диагноза помогает определение в сыворотке крови высокого уровня панкреатического полипептида (более 240 нмоль/л), хромогранина А — универсального гистохимического маркера энтероэндокринных клеток. С целью топической диагностики выполняются селективная ангиография поджелудочной железы, КТ, ЯМР-томография.

Глюкагонома. Характерная клиническая симптоматика позволяет заподозрить глюкагоному. Определяется повышенное содержание глюкагона в крови (у больных с глюкагономами он варьирует от 510 до 6600 нг/л). Выявляются его аномальные формы с молекулярной массой от 9000 Да и выше (в норме 3500 Да). Имеют место гипоацидемия, гипоинсулинемия наряду с гипергликемией. Диагностируются нормохромная анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, в ряде случаев гиперхолестеринемия и гиперкальциемия.

Для топической диагностики глюкагономы используются КТ, Я М Р-томография.

Соматостатинома. Постановке диагноза соматостатиномы помимо выявления такой триады, как диспепсия, умеренный диабет и холелитиаз, помогают определение высокой концентрации соматостатина в крови (более 50 нг/л), проведение стимуляционного теста с аргинином (парадоксальное повышение уровня соматостатина в ответ на введение препарата), выполнение абдоминальной сонографии, компьютерной томографии, ЯМР-томографии. При этом следует учитывать, что чисто соматостатиномы встречаются редко. У больных с МЭН 1-го типа опухоли поджелудочной железы часто бывают смешанного генеза и продуцируют соматостатин наряду с другими пептидами. При значительной гиперпродукции соматостатина возможно появление специфической для соматостатиномы симптоматики, выявление высокой концентрации соматостатина в чрескожных транспеченочных заборах крови.

Лечение больных с МЭН 1-го типа целесообразно начинать с паратироидэктомии, а затем решать проблемы, связанные с наличием опухолей из р-клеток и других клеток островков Лангерганса. В случае их злокачественного характера в послеоперационном периоде проводятся курсы химиотерапии стрептозотоцином, хлорозотоцином, 5-фторурацилом и др.

Лечение аденом гипофиза при МЭН 1 зависит от их размеров, функциональной активности, характера роста (супраселлярный, экстраселлярный, интраселлярный), наличия либо отсутствия неврологических и офтальмологических нарушений.

Гиперпаратироз. Лечение гиперпаратироза при МЭН 1 хирургическое. Симптоматическая терапия гиперкальциемии проводится до паратироидэктомии. В случае умеренной гиперкальциемии осуществляется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемида, триампура, этакриновой кислоты). При гиперкальциемии более 3,7 ммоль/л показаны форсированный диурез, введение внутривенно фосфатов в виде 0,1 М фосфатного буфера (Na2HP04 и КН2Р04) до 500 мл в течение 8 ч под контролем уровня мочевины, креатина, К, Са, Р (не допускать подъема Р+ более 1,71 —1,74 ммоль/л), Na2ЭДТА в дозе, не превышающей 2 г/сут. Реже используются митрамицин (25 мкг/кг), кор-тикостероиды (80—100 мг/сут), индометацин (100 мг/сут).

Аденомы гипофиза. Пролактинома. Лечение микропролактином медикаментозное. Используются агонисты дофамина, оказывающие ингибирующее действие на секрецию пролактина (парлодел, бромокрипгин). Начальная их доза колеблется от 2,65 до 7,65 мг, затем ее увеличивают до 10—20 мг/сут. Лечение проводится длительно — от нескольких месяцев до нескольких лет. При плохой переносимости препарата (ортостатическая гипотензия, тошнота) большую часть суточной дозы принимают на ночь. Используются также лизурид (до 1,6 г/сут), лерготрил (6 мг/сут), октагидробензохинолин (0,05—0,15 мг/сут). Реже в схему терапии вводятся антисеротонинергические препараты, также снижающие уровень пролактина в крови, хотя и в меньшей степени, чем агонисты дофамина (метизергид, метерголин, ципрогептадин).

При размерах пролактиномы более 5 мм в диаметре и наличии признаков ее роста проводится протонотерапия. В случае эк-страселлярного ее роста используются нейрохирургические методы лечения, в том числе криохирургический.

Соматотропинома. Медикаментозное лечение агонистами дофамина (парлодел, перголид, лерготрил, лизурид), антисеротонинергическими препаратами (метизергид, метерголин, ципрогептадин) имеет самостоятельное значение лишь в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении. Чаще всего сочетают медикаментозную терапию с другими видами лечения (лучевая терапия, нейрохирургические методы).

Кортикотропинома. Нейрохирургический метод, протонотерапия либо телегамматерапия (60 Гр на курс) — основные виды лечения кортикотропиномы при МЭН 1. Агонисты дофамина (производиы^спорыньи), антисеротонинергические препараты используются в послеоперационном периоде, после проведения лучевой терапии.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза. Нейрохирургический метод является основным в лечении этой патологии. Используется трансфеноидальный доступ.

Выжидательная тактика проводится в отношении аденом малых размеров (3 мм), выявляемых при КТ либо ЯМР-томографии, которые характеризуются торпидным ростом и отсутствием признаков сдавления окружающих тканей и нарушения тройных функций гипофиза.

Опухоли поджелудочной железы. Инсулинома. Лечение органического гиперинсулинизма при МЭН 1 хирургическое. Чаще выполняется резекция поджелудочной железы. Для контроля за уровнем гликемии и его коррекции используется аппарат «Биостатор». Из медикаментозных средств применяются диазоксид, бензотиазин, глюкагон, аналоги соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201—995) в дозе 50 мкг/сут. При отсутствии эффекта от хирургического лечения, а также при наличии метастазов проводится химиотерапия стрептозотоцином, адриамицином, 5-фторурацилом. Используются также L-аспарагиназа, митрамицин, туберцидин (7-деаграаденозин), дилантин (дифенилгидантоин), тормозящий выделение инсулина.

Гастринома. Идеальным лечением синдрома Золлингера—Эллисона является радикальное удаление опухоли, что часто нереально из-за злокачественности гастрином, их множественности и варьирующих размеров. Методом выбора является тотальная гастрэктомия в сочетании с удалением большой опухоли и метастазов; ваготомия и пилоропластика — альтернативный метод, если гастринома не полностью удалена. Порой выполняется тотальная гастрэктомия с гемипанкреатэктомией. Из медикаментозных средств используются антацидные и обволакивающие препараты, антагонисты Н2-рецепторов гистамина — цимстидин, ранитидин; замещенные бензимидазолы (омепразол), химиотерапевтические средства (стрептозотоцин, хлорозотоцин, 5-фторурацил).

Випома. Поскольку летальность при этой патологии чрезвычайно высока вследствие быстро нарастающих дегидратации, ацидоза, электролитных нарушений и почечной недостаточности, после проведения регидратационных мероприятий и медикаментозной подготовки стрептозотоцином, аналогами соматостатина (октреотид, орфирил) либо метоклопрамидом, индометацином, которые несколько уменьшают проявления заболевания, осуществляется субтотальная панкрсатэктомия.

РР-ома. Основной метод лечения — хирургический. Медикаментозная терапия проводится стрептозотоцином (внутриартериально либо внутривенно), дакарбазином. После хирургического удаления РР-омы целесообразна химиотерапия 5-фторурацилом, адриамицином.

Глюкагонома. При возможности проводится радикальное удаление опухоли. Хорошие результаты получены при лечении больных с глюкагономой при МЭН 1 стрептозотоцином, аналогами соматостатина (орфирил, октреотид, SMS 201—995) в дозе 50 мкг/сут. В химиотерапии глюкагоном используется диаминотриазеноими-дазола карбоксимид (ДИТС). Параллельно корригируется аминокислотный состав крови, вводятся низкие дозы гепарина.

Соматостатинома. Лечение соматостатиномы комплексное. Химиотерапия проводится стрептозотоцином, дакарбазином, доксорубицином, 5-фторурацилом. Из хирургических методов лечения в зависимости от локализации опухоли выполняются панкреатодуоденэктомия, дистальная панкреатэктомия, энуклеация соматостатиномы.

Прогноз. Проведение генетического скрининга, тщательное наблюдение в динамике за родственниками больных МЭН I позволяют диагностировать составляющие данный синдром заболевания на начальных стадиях, своевременно проводить их коррекцию, что существенно улучшает прогноз при этой патологии. Клинические проявления синдрома МЭН 1-го типа появляются в возрасте 20—30 лет. Худший прогноз у больных с множественными злокачественными опухолями из B-клеток и других клеток островков Лангерганса (глюкагономой, инсулиномой, гастриномой).

Прокомментируйте статью (0)Add Comment

Мы ценим Ваше мнение
меньше | больше

busy