FAIL (the browser should render some flash content, not this).
МЭН 2-го А (II) типа PDF Печать E-mail
(1 Vote)
Добавил(а) Wobe   
14.02.11 19:30

эндокринные неоплазииСиндром множественных эндокринных неоплазий 2-го А (II) типа характеризуется наличием медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы (единичной, билатеральной или множественной) и гиперпаратироза. Описан в 1959 г. Джоном Сипплом.

Этиология и патогенез. Синдром МЭН 2А наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности и варьирующей экспрессивностью. Вместе с тем в последние годы появились описания уже более 20 случаев так называемого семейного синдрома МЭН 2А.

Первопричина возникновения неоплазий неизвестна. Предполагают двухступенчатую модель формирования патологических проявлений множественных эндокринных неоплазий 2-го А типа: генетически детерминированная мутация способствует возрастанию риска неопластических трансформаций, затем соматическая мутация приводит к возникновению собственно неопластического процесса в соответствующих структурах. Для наследственных опухолей необходима соматическая мутация параллельных аллелей.

Клиническая картина. Ранние клинические признаки. Одним из первых проявлений синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го А типа является медуллярная карцинома щитовидной железы, которая имеет длительный латентный доклинический период, характеризующийся С-клеточной гиперплазией с микроочагами медуллярного рака. На данном этапе развития заболевания методы топической диагностики (УЗИ, КТ, ЯМР-томография) часто малоэффективны. Одним из ранних клинических проявлений этой патологии может быть периодическая диарея. Полагают, что клинический период медуллярной карциномы при МЭН 2А варьирует у разных лиц от 3—5 до 10 лет. При проведении нагрузочных тестов с пентагастрином, глюконатом кальция на данном этапе заболевания выявляется значительный подъем уровня кальцитонина в плазме крови на фоне нормального или незначительно повышенного базального содержания этого гормона.

Ранняя клиническая стадия медуллярной карциномы при МЭН 2А характеризуется наличием одного или нескольких пальпируемых узлоподобных образований в щитовидной железе (чаще в верхних полюсах) без регионарных и отдаленных метастазов. У 1/3—1/4 больных могут наблюдаться периодические поносы. Выявление рака щитовидной железы на данном этапе и выполнение тироидэктомии позволяет существенно улучшить прогноз заболевания. Поздняя диагностика существенно ухудшает прогноз из-за метастазов, ригидных к лучевой и химиотерапии.

Следующей по частоте патологией при МЭН 2А является феохромоцитома, ранним клиническим проявлением которой может быть умеренная транзиторная или постоянная гипертензия. Возраст больных, у которых диагностировали ранние стадии опухолей из хромаффинной ткани коры надпочечников при МЭН 2А, в 62% случаев был менее 40 лет.

Ранние клинические признаки гиперпаратироза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го А типа заключаются в жалобах больных на отсутствие аппетита, незначительное снижение массы тела, тошноту, неприятные ощущения в мезогастрии. Реже наблюдаются почечные колики в результате отхождения солей, мелких конкрементов. Может быть одновременное развитие С-клеточной гиперплазии щитовидной железы с микроочагами медуллярной карциномы, сопровождающейся гиперсекрецией кальцитонина, и гиперплазии (неоплазии) главных клеток паращитовидных желез, приводящей к гиперпродукции паратгормона. Клиническая симптоматика гиперпаратироза зависит в некоторой степени от соотношения в организме этих гормонов, участвующих в регуляции кальциевого обмена и оказывающих противоположные метаболические эффекты.

Стадия развернутой клинической симптоматики. Картина развернутой симптоматики множественной эндокринной неоплазии 2-го А типа отличается вариабельностью проявлений синдрома и различным прогнозом у больных членов одной семьи. В большинстве случаев при этой патологии можно выделить следующие основные заболевания, составляющие указанный синдром.

Медуллярная карцинома щитовидной железы — самая частая патология у больных с МЭН 2А. Соотношение лиц мужского и женского пола —1:1. Возраст пациентов при установлении диагноза — в пределах 30—40 лет.

Большинство больных обращается за помощью тогда, когда помимо узлового образования в одной или обеих долях щитовидной железы пальпируются увеличенные плотные шейные лимфатические узлы. В 25% случаев больные жалуются на диарею. При большой распространенности процесса и наличии метастазов в переднее средостение, где они могут достигать размеров 5—10 см, появляются загрудинные боли, затруднение при вдохе, одышка при ходьбе и в покое.

У 45% больных медуллярная карцинома при МЭН 2А метастазирует в легкие, у 35% — в печень, у 48% — в кости, у 6% — в мягкие ткани, у 3% — в мозг. Метастазы в позвоночник с интенсивными болями, расплавлением позвонков и компрессионными переломами, приводящими к повреждению спинного мозга и развитию параличей, — нередкое осложнение у больных с МЭН 2А.

По мере прогрессирования патологического процесса развивается раковая кахексия, возможны легочные кровотечения, печеночная желтуха.

При отсутствии лечения в III и IV стадиях быстро наступает летальный исход.

Феохромоцитома наблюдается в 70% случаев МЭН 2А, чаще — билатеральная, множественная, но может быть и единичной. Клиническая картина обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основные симптомы заболевания — артериальная гипертензия, гиперметаболизм (повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание) и гипергликемия, феохромоцитома у больных с МЭН 2А может протекать с постепенным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы, либо со стабильно высокой артериальной гипертензией без кризов. Возможен так называемый пароксизмальный вариант заболевания, когда артериальное давление резко повышается во время криза, но нормализуется в межприступный период.

Провоцировать приступ у больного могут эмоциональное и физическое напряжение, пальпация области надпочечников, резкие движения, переохлаждение, прием анестетиков. Продолжительность кризов различна — от нескольких минут до 2—3 дн, их частота также варьирует — от одного в течение нескольких месяцев до 15 в день. Криз начинается внезапно, больного беспокоят головная боль, чувство страха, раздражительность, тремор, потливость, боль в области сердца, за грудиной, боли в поджелудочной области, мезогастрии. Артериальное давление достигает 180—220/110—150 мм рт. ст. и выше. Завершается приступ так же внезапно, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным значениям, бледность кожных покровов сменяется покраснением. Отмечаются общая слабость, гиперсаливация, гипергидроз, выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью. У больных, особенно с частыми кризами, нарушается толерантность к углеводам, вплоть до развития сахарного диабета.

Во время криза могут наступить фибрилляция желудочков, острая сердечно-сосудистая недостаточность с отеком легких, геморрагический инсульт, что приводит к летальному исходу.

В случае злокачественных феохромоцитом наблюдается их метастазирование в печень, легкие, кости.

Гиперпаратироз регистрируется у 64% больных МЭН 2А. В его основе лежат гиперплазия, аденоматоз, неоплазия главных клеток паращитовидных желез. Соотношение лиц мужского и женского пола с данной патологией при МЭН 2А примерно одинаковое (1:1).

Клинические проявления гиперпродукции паратгормона при МЭН 2А порой даже смазаннее, чем при МЭН 1, что связано с высокой концентрацией в крови кальцитонина, обладающего гипокальциемическим действием и секретируемого клетками медуллярной карциномы, которая имеет место у 90% лиц с МЭН 2А.

Больных могут беспокоить общая слабость, тошнота, боли в поджелудочной области, эпигастрии, депрессивные состояния, реже — почечные колики в результате отхождения мелких конкрементов, солей. Течение гиперпаратироза при МЭН 2 А отличается торпидным характером, отсутствием выраженного желудочно-кишечного синдрома. Не описано кист, гигантоклеточных опухолей костей. Выраженность диффузного остеопороза умеренная. Гиперпаратироз при МЭН 2А не приводит к развитию гиперкальциемических кризов, наблюдаемых при первичном ги-перпаратирозе. Подобные состояния возможны при массивном метастатическом остеолитическом процессе в костях у больных с III, IV стадиями медуллярной карциномы, которая является слагаемым синдрома МЭН 2А.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз множественной эндокринной неоплазии 2-го А типа вероятен в случае выявления у больного не менее двух слагаемых. Однако следует учитывать возможность поэтапного появления клинических проявлений гиперпаратироза, медуллярной карциномы, феохромоцитомы при данной патологии. Поэтому диагноз МЭН 2А может быть предположительным даже в случае диагностирования одного из перечисленных заболеваний у пациента с семейным анамнезом множественных эндокринных неоплазий 2А. Чаще наблюдается сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы и гиперпаратироза. Описан случай сочетания карциномы щитовидной железы с РР-клеточным незидиобластозом, который рассматривается как вариант синдрома множественных неоплазий, занимающих промежуточное положение между 1-м и 2-м типом МЭН.

Генетический скрининг и наблюдение за родственниками больных с МЭН 2А позволяют улучшить прогноз при данной патологии.

Медуллярная карцинома щитовидной железы. На доклиническом этапе диагностическим критерием может быть выявляемый подъем содержания кальцитонина в сыворотке крови в ответ на внутривенное введение пентагастрина (0,5 мкг/кг) или глюконата кальция (15 мг/кг) при умеренно повышенном (либо даже нормальном) исходном уровне этого гормона. Определение высоких значений концентрации кальцитонина в плазме крови (в норме менее 100,0 нг/л) всегда диктует необходимость проведения диагностического поиска медуллярной карциномы.

Для визуализации опухоли и ее метастазов используются сканирование, иммуносцинтиграфия, КТ, ЯМР-томография. Медуллярная карцинома обычно поражает обе доли и чаще локализуется в верхних полюсах щитовидной железы. Для медуллярной карциномы характерно низкое накопление изотопов йода. С диагностической целью выполняются тонкоигольная биопсия, тре-панобиопсия узловых образований с последующим цитологическим или гистологическим исследованием биоптата.

Вспомогательное значение для диагноза имеет определение содержания в крови пептидов, генетически связанных с кальцитонином (соматостатина, производных проопиомеланокортина, бомбезина), что может отражать увеличенный секреторный потенциал С-клеток. Определяется также повышение уровня тироглобулина (более 100—150 нг/мл), раково-эмбрионального антигена.

Диагноз медуллярной карциномы наиболее вероятен, когда помимо гиперкальциемии обнаруживается узловое образование в одной или нескольких долях щитовидной железы (в том числе с метастазами в регионарные лимфатические узлы).

Дифференциальная диагностика медуллярной карциномы при МЭН 2А проводится со спорадическими случаями болезни, вариантами заболевания, сочетающимися с опухолями из B-клеток и других клеток островков Лангерганса. Тщательное генетическое обследование (наличие родственников с МЭН 2А, выявление аутосомно-доминантного наследования, дефектной хромосомы при выполнении рестрикционного анализа), диагностирование еще одного из заболеваний, составляющих МЭН 2А, позволяют верифицировать диагноз.

Гиперпаратироз. Диагноз данного заболевания при МЭН 2А основывается на тех же критериях, которые описаны для гиперпаратироза в случаях МЭН 1. Более мягкая клиническая симптоматика, торпидное течение заболевания, часто умеренная ги-перкальциемия, а также выявление признаков сочетания с медуллярной карциномой (повышенный уровень кальцитонина либо парадоксальный подъем его концентрации в ответ на введение пснтагастрина или глюконата кальция) позволяют исключить диагноз первичного гиперпаратироза у обследуемого больного. Уровень общего кальция в крови может незначительно превышать верхнее значение нормы (2,55 ммоль/л) и колебаться в пределах 2,55—3,55 ммоль/л. Для уточнения генеза гиперкальциемии применяется проба с тиазидовыми диуретиками в дозе 1 г/сут. При этом у здоровых лиц уровень кальциемии может превысить верхнюю границу нормы в 1-й день с последующей нормализацией на 2-й день, несмотря на продолжающийся прием гипоти-азида. В случае же гиперпаратироза гиперкальциемия не снижается. Проба с индометацином в дозе 75—140 мг/сут в течение 7 дн проводится для исключения вторичной гиперкальциемии при остеолитических метастазах злокачественных опухолей (нормализация гиперкальциемии). При гиперпаратирозе с исходными значениями гиперкальциемии более 3,25 ммоль/л нормализации данного показателя не происходит. В диагностических целях может использоваться фармакологический тест с гидрокортизоном в дозе 100—200 мг/сут в течение 10 дн. В случае вторичной гиперкальциемии при саркоидозе, миеломной болезни, лимфогранулематозе, лимфоме, метастазах злокачественных опухолей в кости содержание кальция снижается до нормальных значений. При гиперпаратирозе за этот промежуток времени данный показатель не нормализуется. Содержание неорганического фосфора в крови при гиперпаратирозе у больных с МЭН 2А часто менее 0,87 ммоль/л. Уровень паратгормона в плазме крови, определяемый радиоиммунологическим методом, превышает 1900 нг/л (по С-концу). Суточная экскреция цАМФ с мочой обычно также повышена (более 10 мкмоль/сут). Содержание щелочной фосфатазы — более 92 ед/л.

Топическая диагностика гиперпаратироза при МЭН 2А часто. малоинформативна. С целью визуализации парашитовидных желез используются КТ, ЯМ Р-томография, сканирование с 75Se. Визуализация аденом паращитовидных желез возможна при их размерах более 2—3 мм.

Феохромоцитома. Диагностическое значение в верификации диагноза феохромоцитомы при МЭН 2А помимо выявления характерной клинической симптоматики с артериальной гипертензией и кризами имеет определение концентрации норадреналина и адреналина в крови и величины их суточной экскреции с мочой в период криза и вне его.

Лечение. У больных с синдромом МЭН 2А сначала удаляются феохромоциТОмы (чаще выполняются двусторонние адреналэктомии), затем осуществляется экстирпация щитовидной железы по поводу медуллярной карциномы с ревизией регионарных лимфатических узлов и паращитовидных желез. При наличии данных о латентном гиперпаратирозе либо выявлении гиперплазии или аденомы паращитовидных желез выполняется паратироидэктомия.

Медуллярная карцинома. Основной метод лечения данной патологии при МЭН 2А — тироидэктомия (экстрафасциальное удаление всей железы). При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы выполняется операция Крайла (иссекается клетчатка шеи с внутренней яремной веной и грудино-ключично-сосцевидной мышцей). Проводится послеоперационная гамма-терапия в суммарной дозе 40 Гр (разовая доза 2 Гр). В некоторых случаях осуществляется предоперационная гамма-терапия в течение 5 дн укрупненными фракциями в суммарной дозе 20 Гр (разовая — 4 Гр). После операции контролируется уровень кальцитонина в крови. При его возрастании проводятся сцинтиграфия скелета с 99mТс-пертехнетатом для выявления метастазов, ЯМР-томография, КТ (прежде всего грудной клетки и области шеи).

Гиперпаратироз. Лечение хирургическое с обязательным удалением всех четырех паращитовидных желез. Симптоматическая коррекция гиперкальциемии проводится в дооперационном периоде (регидратация изотоническим раствором хлорида натрия с введением небольших доз лазикса).

Опухоли из хромаффинной ткани коры надпочечников. При наличии множественных феохромонитом выполняется двусторонняя адреналэктомия. В случае солитарной опухоли — односторонняя. Однако у 3% больных в ближайшие после операции 10 лет приходится удалять оставшийся надпочечник в связи с развитием в нем опухоли из хромаффинной ткани. Тщательная симпптоматическая коррекция артериальной гипертензии проводится в предоперационном периоде. В этих целях используются a-адреноблокаторы (тропафен, регитин). В случае выраженной тахикардии они сочетаются с B-адреноблокаторами (обзидан, индерал).

Применяется также апьфа-метилпаратирозин в дозе 1—2 г/сут, который способствует некоторому уменьшению размеров феохромоцитомы, снижает уровень артериального давления, уменьшает содержание катехоламинов в крови.

Прогноз. Наличие двух таких тяжелых заболеваний, как медуллярная карцинома щитовидной железы и феохромоцитома, определяет серьезность прогноза при синдроме МЭН 2-го А типа.

Десятилетняя выживаемость среди больных с медуллярной карциномой при МЭН 2А составляет 47—60%. Прогноз в значительной степени определяется стадией заболевания, особенно инвазией опухоли в мягкие ткани шеи, метастазированием в регионарные лимфатические узлы или наличием отдаленных метастазов. У женщин и больных моложе 40 лет прогноз несколько лучше. Гистохимические характеристики опухоли и продукция ею нескольких гормонов (вазоинтестинального пептида, серотонина, кальцитонина) существенно не влияют на прогноз. Частота рецидивов выше у больных с высоким содержанием ДНК в клетках карциномы.

Прогноз ухудшается при сочетании у больного медуллярной карциномы и феохромоцитомы, особенно при кризовом течении последней, когда возрастает риск кровоизлияния в головной мозг, развития терминальных нарушений сердечного ритма, острой сердечной недостаточности.

Прокомментируйте статью (0)Add Comment

Мы ценим Ваше мнение
меньше | больше

busy